【佳學基因檢測】靶向藥物Abemaciclib 和阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌的臨床基因檢測應用
腫瘤靶向藥物基因檢測導讀：
激素受體陽性 (HR+) 乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型。 包括非甾體芳香酶抑制劑阿那曲唑在內的內分泌治療 (ET) 是一種針對早期和晚期疾病的高效療法。 ET 的主要局限性是與分子途徑相關的先天性或獲得性耐藥性，包括細胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 的組成型激活。
發現抑制 CDK4/6 顯著降低激素受體 (HR) 陽性、人表皮生長因子受體 2 陰性 (HR+/HER2) 乳腺癌細胞的體外和體內生長，改變了該疾病亞型的治療前景 . CDK4 和 CDK6 促進細胞周期從 G1 期進展到 S 期，對細胞增殖的調節至關重要。 用小分子抑制 CDK4/6 可防止細胞周期進展到 G1 期并阻止腫瘤生長。 阿貝西利(Abemaciclib) 是目前批準用于治療 HR+/HER2- 轉移性乳腺癌的三種選擇性 CDK4/6 小分子抑制劑之一，另外兩種是 palbociclib 和 ribociclib。 在臨床前研究中，短期抑制會導致體外和體內暫時性 G1 停滯。 通過阻止視網膜母細胞瘤蛋白 (Rb) 的磷酸化和細胞周期從 G1 期進展到 S 期導致細胞凋亡或衰老所需的轉錄延伸因子 2 (E2F) 的釋放，藥物的持續抑制導致持續的生長停滯。 此外，臨床前研究表明 CDK4/6 抑制劑具有促進抗腫瘤免疫的潛力。
增殖標志物 Ki67 的表達通常用作早期乳腺癌的預后標志物。 新輔助 ET 的研究表明，治療 2 周后 Ki67 的變化可用作療效的藥效學標志物，并與無復發生存期相關。 除了雌激素受體狀態 (ER+)，CDK4/6 抑制劑潛在臨床益處的預測性生物標志物仍然難以捉摸。佳學基因靶向藥物基因檢測對此進行了基因解碼。
佳學基因靶向藥物基因檢不則評估了單獨使用 阿貝西利(Abemaciclib) 和與阿那曲唑聯合治療與阿那曲唑單藥治療相比，對患有早期 HR+/HER2- 乳腺癌的絕經后婦女的生物學和臨床效果。 基因解碼假設在 ET 中添加 CDK4/6 抑制劑會顯著改善 Ki67 反應。 鑒于 CDK4/6 抑制劑在細胞周期中的已知作用及其在抗腫瘤免疫中的建議作用，佳學基因還假設將觀察到細胞周期相關基因 (CCAG) 和免疫反應相關生物標志物的變化，并且這些生物標志物的變化可能 預測反應。 因此，除了治療結束時 (EOT) 的放射學、病理學和臨床反應外，基因解碼還評估了治療 2 周后 Ki67 表達的變化，并評估了細胞周期和免疫相關基因的調節。
阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌的臨床試驗是怎么進行的？
阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌的臨床試驗是一項多中心、隨機、開放標簽的 II 期研究，比較了使用 abemaciclib（每 12 小時口服 150 mg）聯合阿那曲唑（1 mg 口服，每天一次）治療 2 周與 阿貝西利(Abemaciclib) 單一療法和 阿那曲唑單藥治療患有早期 [I 期（腫瘤≥1 cm）、II、IIIA 或 IIIB] HR+/HER2- 乳腺癌的絕經后婦女。 符合條件的患者在隨機化之前以 1:1:1 的比例接受核心活檢，比例為 3 個治療組中的 1 個，持續 2 周（補充圖 S1A）。 根據孕激素受體 (PR) 狀態和腫瘤大小對隨機化進行分層。 患者接受了 2 周的治療（第 1 周期），隨后進行了第二次核心活檢。 然后所有患者接受 阿貝西利(Abemaciclib) 和阿那曲唑聯合治療 14 周，然后在治療完成時（16 周）進行第三次活檢。 在 16 周的治療后評估了臨床、放射學和病理學反應以及安全性概況。 根據治療醫師的判斷，從研究治療中獲益的患者可以繼續接受最多 2 個額外周期（8 周；延長期）的治療。 在 EOT 進行手術不是本研究的要求。 在最初的 28 天內，預防性洛哌丁胺（2 mg 口服）與每次劑量的 阿貝西利(Abemaciclib) 一起給予，然后由治療醫師決定。
研究參與者被要求患有被認為適合接受新輔助內分泌單一療法治療的乳腺腺癌。 排除標準包括雙側浸潤性、轉移性或炎性乳腺癌； 當前癌癥的先前全身治療或放射治療； 先前使用雷洛昔芬、他莫昔芬、芳香酶抑制劑或其他選擇性 ER 調節劑進行抗雌激素治療； 過去 5 年內任何其他惡性腫瘤的病史，非黑色素瘤皮膚癌或宮頸原位癌除外； 重要的心臟病史； 和活動性感染。 研究在 10 個國家的 53 個地點進行，符合良好臨床實踐、適用法律法規和赫爾辛基宣言的原則。 患者在入組前提供了書面同意。 研究方案由各機構的審查委員會批準。
阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌基因檢測的臨床試驗結果
與單獨使用阿那曲唑（-63%）相比，單獨使用 abemaciclib（-91%）或與阿那曲唑聯合使用（93%）2 周后，neoMONARCH 達到了 Ki67 表達變化的主要終點。 ). 這些數據證實了之前描述的 阿貝西利(Abemaciclib) 的體內抗增殖作用，并且與之前的研究一致。 與轉移性乳腺癌的研究相比，我們沒有觀察到聯合治療對 CCCA 反應的協同作用。 與單獨使用 阿貝西利(Abemaciclib) 相比，2 周可能不足以看到聯合治療的協同作用。 或者，單獨的 阿貝西利(Abemaciclib) 可以有效抑制導致 CCCA 的細胞周期進程，并且由于 Ki67 已經被抑制，我們無法通過測量 Ki67 表達來觀察這種協同效應。 Ki67 從基線到治療 2 周的百分比變化的亞組分析表明，單獨使用 阿貝西利(Abemaciclib) 或與阿那曲唑聯合使用可使所有 HR+/HER2- 乳腺腫瘤組受益，包括那些在單獨使用 ET 時表現出持續性腫瘤增殖的腫瘤，包括高級別和 luminal B腫瘤。
abemaciclib 治療導致 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者發生有效的細胞周期停滯。 與單獨使用阿那曲唑相比，使用 阿貝西利(Abemaciclib) 單獨或與阿那曲唑聯合治療 2 周后，大多數患者實現了完全細胞周期停滯，支持細胞周期抑制劑（如 CDK4/6 抑制劑）在有效治療中很重要的觀點 HR+/HER2- 乳腺癌細胞周期停滯和抗腫瘤活性。 Ki67 和基因表達分析確定了可能從 阿貝西利(Abemaciclib) 加阿那曲唑中獲益最多的腫瘤。 在這項研究中，包括 CCNE1 在內的 CCAG 的基線表達并不能預測對治療的反應； 然而，CCAG 表達從基線到 2 周的早期變化與 Ki67 反應相關。 因此，治療前和治療中的基因表達評估可能被用于識別和選擇可能從 ET 中添加 CDK4/6 抑制劑中獲得最大益處的患者。
該研究進一步證實了繼續使用 CDK4/6 抑制劑治療以維持細胞周期抑制。 在 2 周時 CCCA 反應的患者中，Ki67 表達在 EOT 反彈主要發生在 EOT 活檢前停用 阿貝西利(Abemaciclib) 和阿那曲唑超過 4 天的患者中。 相比之下，大多數在活檢當天繼續服用 阿貝西利(Abemaciclib) 和阿那曲唑的患者并未表現出 Ki67 的反彈。 然而，三名患者的腫瘤表現出 EOT Ki67 的數值增加（Ki67：34%→0.1%→12%；Ki67：29%→2%→3%；Ki67：13%→3%→4%），盡管剩余 在活檢當天接受研究治療。 這種增加的機制和臨床意義尚不清楚，但不能排除在治療 2 至 16 周之間出現獲得性耐藥的可能性。 停用 CDK4/6 抑制劑后 Ki67 反彈的觀察結果與之前報道的 palbociclib (NeoPalAna) 新輔助研究數據一致，表明在患者停止 palbociclib 治療但繼續 ET 直至手術后，通過 Ki67 降低測量的抗增殖作用是可逆的 . 總的來說，這些數據表明持續的 CDK4/6 抑制對于維持癌細胞的抗增殖作用很重要。
治療后基因表達變化的分析證實了 abemaciclib、阿那曲唑及其組合下調與細胞周期和雌激素信號相關的基因的能力。 治療 2 周或 16 周后，我們在評估各治療組腫瘤的 TIL 時未發現任何組織學變化。 然而，在有限的數據集中使用 RNA-seq 對基因表達的詢問揭示了在 阿貝西利(Abemaciclib) 加阿那曲唑治療后炎癥和 T 細胞相關通路的上調。 對這些通路（PD-1 信號、IFNγ 和同種異體移植物排斥）的影響與之前報道的相似。 目前尚不清楚為什么 2 周的 阿貝西利(Abemaciclib) 或阿那曲唑單藥治療后接 14 周的聯合治療在 EOT 時沒有表現出與聯合治療組相同的效果，因為所有患者都接受了 14 周的 阿貝西利(Abemaciclib) 加阿那曲唑治療。 需要進一步研究來探索這一觀察結果，以及 CDK4/6 抑制劑和 ET 治療順序的效果。 盡管增強了免疫反應基因，但治療并未增加基質 TIL 的觀察表明，abemaciclib 加阿那曲唑治療可能通過激活可用的 TIL 而不是通過 TIL 增殖導致腫瘤免疫環境中的免疫激活增加。 這些臨床數據與先前在體外和體內臨床前描述的 阿貝西利(Abemaciclib) 加阿那曲唑的免疫調節潛力一致。 鑒于當前探索性生物標志物分析的可用樣本量有限，應謹慎解釋這些數據，并且需要進一步研究以確認轉化生物標志物觀察結果。
這項研究表明，在新輔助治療中，abemaciclib 加阿那曲唑在乳腺和淋巴結中的 pCR 為 4% (7/190)。 PALLET 是一項關于 palbociclib 在新輔助治療中的大型隨機試驗（N = 307），報告稱任何淋巴結狀態的乳房 pCR 率為 3%，乳房和淋巴結為 1%，而據報道 pCR 率為 0% NeoPalAna。 此類研究的局限性之一是治療持續時間短。 盡管 4 至 6 個月是新輔助治療的典型持續時間，但普遍認為少于 6 個月的新輔助治療不足以通過基于 ET 的方案達到最大腫瘤反應。 此外，缺乏與 2 周 Ki67 反應相關的生存結果數據的長期隨訪。 盡管如此，CDK4/6 抑制劑聯合 ET 的令人鼓舞的作用為許多全球 III 期研究提供了支持，這些研究評估了 CDK4/6 抑制劑與標準治療 ET 聯合治療早期 HR+/HER2- 乳腺癌患者的效果 （NCT02513394、NCT03155997、NCT03701334）。
在阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌的臨床試驗中觀察到的總體安全性與在轉移性環境中進行的 阿貝西利(Abemaciclib) 臨床試驗一致。 沒有觀察到新的安全信號，除了較高的便秘發生率，這與使用預定的預防性洛哌丁胺至少 28 天一致。 盡管報告了肝酶 AE（ALT 或 AST 升高），但大多數是低級別的，并且這些患者中沒有一例同時出現總膽紅素升高。 neoMonarch 中的中性粒細胞減少 AE 的發生率低于 MONARCH 3 中轉移性 BC 患者報告的發生率。這可能僅僅是由于早期疾病與轉移性疾病的差異，或者可能是由于骨髓再生能力不同 接受過輔助化療的轉移性疾病患者與未接受過治療的早期疾病患者相比較。
總之，阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌的臨床試驗在 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者中展示了 阿貝西利(Abemaciclib) 聯合阿那曲唑的積極獲益-風險特征，展示了在多種乳腺癌亞型（包括高級別、高增殖性腫瘤）中的生物學和臨床活性 . 阿貝西利(Abemaciclib) 加阿那曲唑的組合治療導致幾個免疫相關基因集的上調。 需要進一步的研究來評估 阿貝西利(Abemaciclib) 和 ET 在早期乳腺癌中以及與免疫療法相結合的潛力。
(責任編輯：佳學基因)
