【佳學基因檢測】中國卵巢上皮性癌維持治療指南標準及基因檢測要求
本文由中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會編纂，并刊登于《中國實用婦科與產科雜志》2022,38(3)：300-309。
卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，中國人群卵巢癌新發病例為52100例/年，死亡達22 500例/年［1］。由于早期有效的基因檢測篩查手段還沒有得到有效的應用，患者就診時多為晚期，中國卵巢癌患者5年生存率約40%［2］。近年來，隨著抗血管生成藥物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymeRASe，PARP）抑制劑等靶向治療藥物的出現及相關維持治療研究結果的公布，有效地延長了晚期卵巢癌患者的生存期，改變了治療策略。
為指導和規范卵巢上皮性癌的維持治療，中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會（CGCS）于2020年3月發布了《中國卵巢上皮性癌維持治療專家共識（2020）》［3］?；诙囗椌S持治療臨床研究數據的公布與更新，國內外維持治療新適應證的獲批，先后于2020年10月和2021年6月發布了《上皮性卵巢癌PARP抑制劑相關生物標志物檢測的中國專家共識》［4］《中國卵巢上皮性癌維持治療指南（2021年版）》［5］，本文將基于最新的研究證據，對上述維持治療指南進行更新，并基于2021年11月發布的《PARP抑制劑不良反應管理的中國專家共識（2021年版）》［6］，對不良反應管理相關內容進行了相應調整，針對低級別漿液性及低級別子宮內膜樣卵巢癌的內分泌維持治療不在本指南探討范圍之中。
本指南采用表1推薦級別。相關推薦同樣適用于輸卵管癌及原發性腹膜癌。
1 卵巢癌維持治療的定義
維持治療是指卵巢癌完成既定的手術或化療后達到最大限度臨床緩解（完全或部分緩解）后，繼續應用化療藥物或靶向藥物進行的治療，治療的目的是延緩復發，延長無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。維持治療分為一線維持（初始治療后）和二線及以上維持（鉑敏感復發治療后）。
2 卵巢癌維持治療的藥物概述
目前，基于臨床研究證據，國內外指南曾推薦用于卵巢癌維持治療的藥物治療方案主要包括化療藥物（紫杉醇）、抗血管生成藥物、PARP抑制劑以及抗血管生成藥物與PARP抑制劑的藥物組合方案。
2.1 化療藥物 近20年來，拓撲替康、表柔比星、紫杉醇等化療藥物均被探索用于晚期卵巢癌一線治療后的維持治療，僅有紫杉醇曾短暫獲得國際指南的推薦。
紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體失去動態平衡，誘導與促進微管蛋白聚合、微管裝配，防止解聚，從而使微管穩定并抑制癌細胞的有絲分裂和防止誘導細胞凋亡，進而有效阻止癌細胞的增殖，起到抗癌作用。
2.2 抗血管生成藥物 血管內皮生長因子（vascular endo?thelial growth factor，VEGF）通過與血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）結合，激活一系列信號傳導通路，調控血管內皮細胞活化、增殖、遷移，促進腫瘤生長、侵襲和轉移［7］?；?a href='http://www.adamnnicelady.com/cp/chabiyin/2022/33668.html' target='_blank'>阻斷腫瘤血管生成機制研發出的靶向VEGF、VEGFR和其他相關分子的藥物，統稱為抗血管生成藥物，可分為4大類：大分子單抗類藥物、競爭性受體類藥物、受體酪氨酸激酶小分子抑制劑及非受體酪氨酸激酶抑制劑類小分子藥物。貝伐珠單抗是首個抗血管生成靶向藥物，是一種靶向VEGF的人源化IgG1型單抗，通過結合VEGF阻止其與內皮細胞表面受體結合，抑制腫瘤新生血管的形成。此外，還可使腫瘤組織血管結構正?；?，使化療藥物能夠有效到達腫瘤組織，發揮協同作用［8］。培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼都屬于受體酪氨酸激酶小分子抑制劑，通過抑制VEGFR的酪氨酸激酶的活性來抑制腫瘤的血管形成。此外，這類藥物往往還會同時作用于VEGFR之外的其他靶點［如血小板衍生生長因子受體（platelet- derived growth factor receptor，PDFGR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等）］，產生相應的生物學效應。
貝伐珠單抗、培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼均被探索用于晚期卵巢癌一線治療后的維持治療。目前，貝伐珠單抗是唯一可用作卵巢癌一線或復發維持治療的抗血管生成藥物。除貝伐珠單抗外，培唑帕尼也曾被推薦用于晚期卵巢癌患者的一線維持治療。
2.3 PARP抑制劑 BRCA1/2是抑癌基因，在DNA損傷修復、細胞正常生長等方面均具有重要作用。BRCA1/2和其他同源重組修復（homologous recombination repair，HRR）通路相關的基因突變或表觀遺傳學改變可抑制DNA損傷后正常修復能力，引起同源重組修復缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），使DNA雙鏈斷裂不能通過HRR途徑進行高保真的修復。正常情況下，細胞出現DNA單鏈斷裂時，可依賴PARP酶通過堿基切除修復（BER）途徑進行修復。當PARP抑制劑作用于腫瘤細胞時，PARP酶無法發揮作用，抑制BER導致復制叉停滯，進而形成DNA雙鏈斷裂。如果腫瘤細胞存在HRD，PARP抑制劑作用下不斷形成的DNA雙鏈斷裂無法通過HRR途徑得到有效修復，兩者的“合成致死”效應最終導致腫瘤細胞死亡［9-10］。
目前，國內外獲批可用于卵巢癌維持治療的PARP抑制劑包括奧拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib、氟唑帕利，而國內有奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利獲批維持治療的適應證。pamiparib/ target=_blank class=infotextkey>帕米帕利在卵巢癌維持治療中的研究正在進行。
2.4 藥物組合 基于有效的單藥維持治療，上述藥物的組合方案也被探索用于晚期卵巢癌的維持治療，如抗血管生成藥物聯合PARP抑制劑。2020年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準貝伐珠單抗聯合奧拉帕利用于存在HRD且一線含鉑化療過程中聯合使用貝伐珠單抗晚期卵巢癌患者的維持治療。除上述涉及的維持治療藥物，目前仍有多種藥物及藥物組合方案正被積極探索用于卵巢癌的維持治療，如CA125單克隆抗體、貝伐珠單抗/免疫檢查點抑制劑/PARP抑制劑三聯藥物組合方案等。
3 基因檢測在卵巢癌維持治療中的應用
在新診斷晚期卵巢癌中，BRCA1/2和HRD檢測被推薦用于指導卵巢癌一線維持治療的方案選擇［11-12］。與HRD陰性相比，存在BRCA1/2突變或HRD陽性（約50%的高級別漿液性卵巢癌存在HRD）的卵巢癌患者可更加獲益于PARP抑制劑單藥以及與貝伐珠單抗聯合的雙藥維持治療。而對于鉑敏感復發的卵巢癌患者，BRCA1/2突變及HRD狀態并不作為含鉑化療后PARP抑制劑維持治療的選擇標準，但對于患者療效預測及預后判斷具有一定參考價值。鑒于生物標志物在卵巢癌維持治療臨床實踐中的關鍵指導作用，《上皮性卵巢癌PARP抑制劑相關生物標志物檢測的中國專家共識》對相關生物標志物檢測進行如下推薦［4］：（1）推薦所有非黏液性卵巢癌患者在初次病理確診時，明確腫瘤BRCA1/2的突變（包括胚系和體細胞突變）狀態，對于Ⅰ期患者僅需明確胚系BRCA1/2突變狀態（1類）。（2）對于新診斷的晚期卵巢癌患者（目前主要證據在高級別漿液性卵巢癌和高級別子宮內膜樣癌），HRD狀態（包括BRCA1/2和HRD score）有助于醫生選擇不同維持治療方案以期達到最佳治療效果：①建議進行HRD檢測（包括BRCA1/2和HRD score）（2A類）；如患者存在抗血管生成藥物治療的禁忌證，或不考慮抗血管生成藥物治療時，HRD狀態對于維持治療的療效預測及預后判斷仍有參考價值（2B類）；②如既往接受過腫瘤BRCA1/2檢測，且結果為陽性，不需要再補充進行HRD檢測（1類）；③如既往接受過腫瘤BRCA1/2檢測，且結果為陰性，建議對腫瘤樣本進行HRD檢測以明確是否為HRD陽性（2A類）。（3）PARP抑制劑對于鉑類敏感復發的卵巢癌患者，BRCA1/2突變狀態及HRD狀態并不作為含鉑化療后PARP抑制劑維持治療的選擇標準，但對于患者療效預測及預后判斷具有一定參考價值。
4 卵巢癌維持治療的策略
4.1 一線維持治療 卵巢癌一線維持治療是指對完成初始化療達到臨床完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者給予后續治療，旨在推遲復發，改善生存預后?；谘C證據，目前用于一線維持治療的藥物主要包括抗血管生成藥物和PARP抑制劑。針對于考慮接受一線維持治療的晚期卵巢上皮性癌患者，具體維持治療的選擇可參考圖1。
4.1.1 化療藥物 既往2項Ⅲ期臨床研究（SWOG-GOG 178和After-6 Protocol）探索了鉑類聯合紫杉醇一線化療結束后繼續使用紫杉醇單藥維持治療能否使患者獲益。GOG 178研究提示，在Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者結束了鉑類聯合紫杉醇一線化療后，12個周期紫杉醇單藥維持治療的PFS顯著優于3個周期紫杉醇單藥維持（mPFS 28個月vs.21個月，P=0.0035），但OS差異無統計學意義［13］。然而，另一項研究After-6 Protocol研究中ⅡB~Ⅳ期卵巢癌患者在6個周期紫杉醇+鉑一線化療后，繼續進行6個周期紫杉醇單藥維持并未延長CR患者的PFS或OS［14］?；赟WOG-GOG 178研究最初PFS獲益的證據，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）曾推薦紫杉醇單藥用作晚期卵巢上皮性癌的維持治療，但隨著更多抗血管生成藥物以及PARP抑制劑的出現，以及該研究更長時間的隨訪顯示僅有PFS獲益而無OS改善，且該方案與周圍神經病變及更差的生活質量相關后，目前不再被推薦用于卵巢癌的維持治療［15］。而拓撲替康等其他藥物的換藥維持治療研究，均未顯示出PFS獲益。
4.1.2 抗血管生成藥物 貝伐珠單抗、培唑帕尼、索拉非尼、厄洛替尼等均探索用于晚期卵巢癌一線治療后的維持治療，目前僅貝伐珠單抗在FDA和歐洲藥品管理局（EMA）獲批可用作卵巢癌的維持治療。含有貝伐珠單抗的一線維持治療方案詳見表2。
4.1.2.1 貝伐珠單抗 2項隨機對照臨床試驗旨在研究卵巢癌初始化療聯合貝伐珠單抗治療并在化療結束后序貫貝伐珠單抗維持治療的有效性和安全性。ICON7研究2011年公布最初研究結果顯示，與單化療組相比，化療聯合貝伐珠單抗＋貝伐珠單抗維持治療組患者進展或死亡風險降低13%（mPFS 19.8個月vs.17.4個月；HR 0.87，95%CI 0.77~0.99）；高風險亞組（包括Ⅳ期和未行手術及手術未達無肉眼可見殘余癌灶即R0的Ⅲ期）患者進展或死亡風險降低27%（mPFS 16個月vs.10.5個月；HR 0.73，95%CI 0.60~0.93）［16］。2015年ICON7研究公布最終結果，總人群中位OS差異無統計學意義（mOS 58.0個月 vs.58.6個月；HR 0.99，95%CI 0.85~1.14），但其中高風險亞組患者死亡風險可降低22%（mOS 39.7個月vs.30.2個月，HR 0.78，95%CI 0.63~0.97）［17］。值得注意的是，在ICON7研究中觀察到非等比例風險效應（即藥物治療效應會隨時間發生變化），采用限制性平均生存時間進行分析，得出的結論趨勢仍然是一致的。
GOG218研究納入Ⅳ期和未手術或未達R0的Ⅲ期高危卵巢癌患者，2011年最初結果顯示，與對照組（單純化療組）相比，化療聯合貝伐珠單抗+貝伐珠單抗維持治療組患者疾病進展或死亡風險降低28.3%（mPFS 14.1個月vs.10.3個月；HR 0.717，95%CI 0.625~0.824）［18］。2019年公布了GOG218研究最終結果，兩組患者中位OS比較差異無統計學意義（mOS 43.4個月vs.41.1個月；HR 0.96，95%CI 0.85~1.09）［19］。
4.1.2.2 培唑帕尼 AGO-OVAR16是一項Ⅲ期隨機試驗，探索培唑帕尼用于一線治療后疾病未進展的Ⅱ～ Ⅳ期卵巢上皮性癌，輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的維持治療。結果顯示，與安慰劑相比，培唑帕尼組患者疾病進展或死亡風險降低23%（mPFS 17.9個月 vs.12.3個月；HR 0.77，95%CI 0.64 ~0.91），但總生存率沒有改善，培唑帕尼組的不良反應發生增加，如3/4級高血壓［20］。而針對東亞人群的亞組分析表明，相比安慰劑治療，接受培唑帕尼治療的東亞人群PFS更短［21］。索拉非尼、厄洛替尼被探索用于新診斷卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者化療后的維持治療，均未帶來PFS的顯著改善。
4.1.3 PARP抑制劑
4.1.3.1 奧拉帕利 在SOLO-1研究中，攜帶胚系或體細胞BRCA1/2突變的晚期卵巢上皮性癌患者在一線含鉑化療緩解（CR/PR）后接受奧拉帕利或安慰劑維持治療2年，中位隨訪40.7個月，奧拉帕利組患者復發或死亡風險下降70%（mPFS 未達到 vs.13.8個月；HR 0.30，95%CI 0.23~0.41）［22］。2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）更新了SOLO-1長期隨訪數據，隨訪至最后1例患者隨機后5年，奧拉帕利組中位PFS 達到56.0個月，而中位治療時間僅24.6個月［23］。中國亦參與了此項研究，中國隊列的療效和安全性數據與全球數據基本一致。
4.1.3.2 尼拉帕利 PRIMA研究是一項在晚期卵巢上皮性癌一線含鉑化療緩解后對比尼拉帕利與安慰劑維持治療的Ⅲ期隨機對照研究。該研究與SOLO-1研究主要的不同點在于納入的是具有高復發風險的患者，無論BRCA突變狀態如何均可入組，HRD狀態為隨機分層因素，并且維持治療期限從SOLO-1的2年增加到3年。在HRD陽性患者中，尼拉帕利組較安慰劑組降低57%的疾病進展或死亡風險（mPFS 21.9個月 vs.10.4個月；HR 0.43，95%CI 0.31~0.59）。在總體人群中，尼拉帕利組較安慰劑組降低38%的疾病進展或死亡風險（mPFS 13.8個月 vs.8.2個月；HR 0.62，95%CI 0.50~0.76）。同時，在生物標志物不同的亞組分析中，均可看到尼拉帕利組有不同程度獲益，HRD陰性患者仍有獲益（mPFS 8.1個月 vs.5.4個月；HR 0.68，95%CI 0.49~0.94）。該研究支持尼拉帕利用于所有卵巢上皮性癌的一線維持治療，即使是沒有BRCA突變或HRD陰性的患者，但其獲益程度不如生物標志物陽性的患者［24］。
4.1.4 抗血管生成藥物+PARP抑制劑 如何進一步提高PARP抑制劑的療效并擴大獲益人群是目前的研究熱點。研究者正在探索不同的聯合方案，如聯合抗血管生成藥物、免疫檢查點抑制劑和DNA損傷修復通路抑制劑等。
4.1.4.1 貝伐珠單抗+奧拉帕利 PAOLA-1研究是一項在新診斷的晚期卵巢癌患者中開展的Ⅲ期隨機對照臨床試驗，旨在對比奧拉帕利（2年）聯合貝伐珠單抗（15個月）維持治療對比貝伐珠單抗單藥維持治療的療效與安全性［25］。與貝伐珠單抗單藥相比，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗治療使BRCA突變患者復發或死亡風險降低69%（mPFS 37.2個月vs.21.7個月；HR 0.31，95%CI 0.20~0.47）；BRCA野生型/HRD陽性患者復發或死亡風險降低57%（mPFS 28.1個月vs.16.6個月；HR 0.43，95%CI 0.28~0.66 ）；BRCA野生型/HRD陰性/未知患者復發或死亡風險在兩組間無顯著差異（mPFS 16.9個月 vs.16.0個月；HR 0.92，95%CI 0.72~1.17）。聯合用藥組與貝伐珠單抗治療組≥3級不良事件發生率分別為57%與51%，其中聯合用藥組血液學不良事件以及乏力、虛弱與惡心的發生率高于貝伐珠單抗單藥組，而高血壓發生率低于單藥組。研究表明，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗維持治療可使BRCA突變或HRD陽性患者獲益。
4.1.4.2 貝伐珠單抗+尼拉帕利 OVARIO研究是一項針對晚期卵巢癌一線含鉑化療聯合貝伐珠單抗后，尼拉帕利聯合貝伐珠單抗維持治療的Ⅱ期單臂臨床研究。共入組105例患者，63%的患者接受新輔助化療，28%的患者攜帶BRCA突變，47％的患者為HRD陽性，采用個體化起始劑量給藥，78％患者的起始劑量為200 mg。6個月時PFS率為89.5％，12個月時PFS率為75%，18個月時PFS率為62%。77%患者出現≥3級TEAE，73%患者因為治療期間不良反應（TEAE）需要進一步減量，27%患者因為TEAE退出治療［26］。
4.2 鉑敏感復發維持治療 卵巢癌復發分為鉑敏感復發和鉑耐藥復發，前者指化療結束后6個月及以上的復發，后者指化療結束后6個月內的復發。鉑敏感復發患者的系統性治療原則是首選以鉑類為基礎的聯合化療或聯合貝伐珠單抗，再予以PARP抑制劑或貝伐珠單抗維持治療，以推遲再次復發時間或降低復發風險?；谀壳暗难芯孔C據，不推薦既往使用過PARP抑制劑的患者再次使用PARP抑制劑。對于考慮接受維持治療的鉑敏感復發患者，具體的維持治療選擇推薦可參考圖2。
4.2.1 抗血管生成藥物 2項Ⅲ期隨機對照臨床試驗OCEANS研究（吉西他濱+卡鉑±貝伐珠單抗）和GOG213研究（紫杉醇+卡鉑±貝伐珠單抗）均證實化療聯合貝伐珠單抗相比單純含鉑化療，能夠顯著延長鉑敏感復發性卵巢癌的無進展生存期。OCEANS研究中，貝伐珠單抗聯合治療方案能夠降低患者51.6%疾病進展或死亡風險（mPFS 12.4個月 vs.8.4個月; HR 0.484，95%CI 0.388~0.605），而中位OS無顯著改善（mOS 33.6個月vs.32.9個月；HR 0.952，95%CI 0.771~1.176）［27］。同樣，GOG213研究中，貝伐珠單抗聯合方案能夠降低37.2%的疾病進展或死亡風險（mPFS 13.8個月vs.10.4個月；HR 0.628，95%CI 0.534~0.739），而中位OS亦無顯著統計學差異（mOS 42.2個月vs.37.3個月；HR 0.829，95%CI 0.683~1.005）［28］。上述兩項研究表明貝伐珠單抗與含鉑化療聯用并序貫維持能夠顯著延長鉑敏感復發性卵巢癌的PFS，但OS無顯著獲益。
對于一線使用貝伐珠單抗進展后是否依然可以使用貝伐珠單抗的問題在MITO16b研究中得到解答。該研究納入一線使用貝伐的鉑敏感復發性卵巢癌患者，分為單純化療對照組及貝伐聯合化療+貝伐序貫治療組。結果顯示與單純化療對照組相比，貝伐聯合化療+貝伐序貫治療組可降低患者49%疾病進展或死亡風險（mPFS 11.8個月vs.8.8個月；HR 0.51，95%CI 0.41~0.65）。該研究表明既往一線使用過貝伐的鉑敏感復發性卵巢癌患者在傳統化療的基礎上繼續使用貝伐，可延長患者的無進展生存期［29］。
含有貝伐珠單抗的鉑敏感復發維持治療方案詳見表3。
4.2.2 PARP抑制劑
4.2.2.1 奧拉帕利 Study 19是一項Ⅱ期隨機安慰劑對照研究，入選了經鉑類再治獲得緩解的鉑敏感復發卵巢癌患者，而對患者的BRCA1/2突變狀態未做要求［30］。該研究證實相比安慰劑，奧拉帕利維持治療能夠降低全人群65%的疾病進展或死亡風險（研究者評估，mPFS 8.4個月vs.4.8個月; HR 0.35，95%CI 0.25~0.49），其中BRCA突變患者的獲益更為顯著，與對照組相比，奧拉帕利維持治療可降低BRCA突變患者82%的疾病進展或死亡風險（研究者評估，mPFS 11.2個月vs.4.3個月；HR 0.18，95%CI 0.10~0.31）。
SOLO-2研究是一項Ⅲ期隨機對照臨床研究，入選了攜帶有BRCA突變的鉑敏感復發卵巢癌患者，在含鉑化療緩解后隨機接受PARP抑制劑維持治療或安慰劑治療［31-32］。該研究顯示，與安慰組相比，奧拉帕利維持治療能夠降低70%的疾病進展或死亡風險（研究者評估，mPFS 19.1個月vs.5.5個月；HR 0.30，95%CI 0.22~0.41）。2020 美國臨床腫瘤學會（ASCO）報道了SOLO-2最終OS分析結果，證實即使安慰劑組38%的患者出現了交叉治療，奧拉帕利維持治療仍可延長中位OS 12.9個月，降低死亡風險26%（mOS 51.7個月vs.38.8個月; HR 0.74，95%CI 0.54~1.00）；剔除安慰劑組交叉部分患者數據后，奧拉帕利組中位OS獲益提升到16.3個月。
L-MOCA研究是一項開放標簽、單臂、前瞻性、國際多中心研究。入選了對鉑類為基礎化療有效（CR/PR）的鉑敏感復發性卵巢癌患者?；颊咴谧詈?次化療后8周內接受奧拉帕利維持治療。研究結果表明，奧拉帕利對于鉑敏感復發卵巢癌全人群的PFS達16.1個月（研究者評估）。其中，BRCA基因突變（BRCAm）患者PFS達21.2個月，BRCA野生型（BRCAwt）患者PFS也達到了11個月［33］。
OPINION研究是一項針對既往接受過二線及以上含鉑化療的non-gBRCA突變鉑敏感復發患者采用奧拉帕利單藥維持治療的單臂、ⅢB期研究［34］。截至2019年11月15日有152個PFS事件，數據成熟度54%，結果（研究者評估）顯示奧拉帕利單藥維持治療組患者中位PFS為9.2個月（95%CI 7.6~10.9）。亞組分析提示不論HRD狀態均能獲益，其中HRD陽性包含sBRCA突變組中位PFS為10.9個月（95%CI 9.1~14.5），HRD陽性排除sBRCA突變組中位PFS為9.7個月（95%CI 8.1~11.1），HRD陰性組中位PFS為7.3個月（95%CI 5.5~9.1）。該研究進一步證實了奧拉帕利為胚系BRCA突變陰性患者也能帶來臨床獲益。
4.2.2.2 尼拉帕利 NOVA研究為針對鉑敏感復發患者的Ⅲ期隨機對照研究，結果顯示對于與對照組相比，尼拉帕利維持治療可降低gBRCA突變患者73%的疾病進展或死亡風險（獨立盲法評估，mPFS 21個月vs.5.5個月；HR 0.27，95%CI 0.17~0.41）；對于gBRCA野生型患者，尼拉帕利維持治療可降低55%的疾病進展或死亡風險（獨立盲法評估，mPFS 9.3個月vs.3.9個月；HR 0.45，95%CI 0.34~0.61）；對于gBRCA野生型/HRD陽性患者，尼拉帕利維持治療可降低62%的疾病進展或死亡風險（獨立盲法評估，mPFS 12.9月vs.3.8月；HR 0.38，95%CI 0.24～0.59）［35］。2021美國婦科腫瘤學會（SGO）報道了NOVA研究5年隨訪數據，研究結果表明，對于攜帶有gBRCAm的患者，尼拉帕利的OS中位數為43.6個月，安慰劑為41.6個月（HR 0.93，95％CI 0.633~1.355），逆概率刪失加權分析（the inverse probability of censoring weighting adjustment，IPCW）后，尼拉帕利的中位OS為43.8個月，安慰劑為34.1個月［HR，IPCW（95%CI：0.66（0.44~0.99）］。非gBRCAm隊列中尼拉帕利的中位OS為31.1個月，安慰劑為36.5個月（HR 1.10，95％CI 0.831~1.459），在對隨后的PARP抑制劑治療進行調整后，尼拉帕利組中位OS的IPCW逆向可能性為31.3個月，安慰劑為35.9個月（HR 0.95，95%CI 0.74~1.26）［36］。
NORA研究是目前報道的首個在中國鉑敏感復發患者中采用尼拉帕利個體化起始劑量的Ⅲ期研究［37］。結果顯示在總人群中，與對照組相比，尼拉帕利維持治療可降低68%的疾病進展或死亡風險（獨立盲法評估，mPFS 18.3個月vs.5.4個月；HR 0.32，95%CI 0.23~0.45）。其中對于gBRCA突變患者，尼拉帕利維持治療可降低78%的疾病進展或死亡風險（獨立盲法評估，mPFS 未達到vs.5.5個月；HR 0.22，95%CI 0.12~0.39）；對于gBRCA野生型患者，尼拉帕利維持治療可降低60%的疾病進展或死亡風險（獨立盲法評估，mPFS 11.1個月vs.3.9個月；HR 0.40，95%CI 0.26~0.61）。
4.2.2.3 Rucaparib ARIEL3研究顯示對于鉑敏感復發患者，與對照組相比，Rucaparib維持治療可降低64%的疾病進展或死亡風險（研究者評估，mPFS 10.8個月vs.5.4個月；HR 0.36，95%CI 0.30~0.45）［38］。亞組分析顯示對于BRCA突變患者，Rucaparib維持治療可降低77%的疾病進展或死亡風險（研究者評估，mPFS 16.6個月vs.5.4個月，HR 0.23，95%CI 0.16~0.34）；對于BRCA野生型HRD陽性患者，Rucaparib維持治療可降低56%的進展或死亡風險（研究者評估，mPFS 9.7個月 vs.5.4個月；HR 0.44，95%CI 0.29~0.66）。
4.2.2.4 氟唑帕利 FZOCUS-2研究是在中國鉑敏感復發患者中開展的一項Ⅲ期隨機對照研究。2021年SGO會議上報道了期中分析結果，研究共計入組252例受試者，針對全人群，與對照組相比，氟唑帕利維持治療能夠顯著降低75%的疾病進展或死亡風險［獨立盲法評估，mPFS 12.9（95%CI 11.07～NR）個月vs.5.5（95%CI 3.75~5.55） 個月；HR 0.25 ，95%CI 0.17~0.36］，氟唑帕利組僅收集到32.9% PFS事件數，故中位PFS尚未成熟。其中對于gBRCA突變患者，氟唑帕利維持治療可顯著降低86%的疾病進展或死亡風險（HR 0.14，95%CI 0.07~0.28）；對于gBRCA野生型患者，氟唑帕利維持治療也可顯著降低54%的疾病進展或死亡風險（HR 0.46，95%CI 0.29~0.74）［39］。
4.2.2.5 PARP抑制劑再使用（PARPi after PARPi） 對于既往使用過PARP抑制劑的患者，在疾病進展后是否可以繼續使用PARP抑制劑是目前臨床熱點問題?；谀壳坝邢薜臄祿?，暫不推薦PARP抑制劑再次使用。
1項小樣本、回顧性研究結果顯示，22例既往接受過PARP抑制劑治療/維持治療的卵巢癌復發患者再次使用PARP抑制劑治療/維持治療，有3例患者達到部分緩解；在接受PARP抑制劑治療過程中進展的8例患者中，再次接受PARP抑制劑治療的最佳療效僅為SD（5/8）［40］。OReO研究是一項Ⅲb期、隨機、對照研究，研究入組的是既往使用過PARP抑制劑（PARPi）維持治療、并對最近1次含鉑化療有應答的鉑敏感復發非黏液性卵巢上皮性癌患者，旨在評估再次進行PARPi維持治療的療效與安全性 。BRCA1/2突變（BRCAm）隊列（n=112，既往1線≥ 18個月或2線≥12個月使用過PARPi）、非BRCAm（non-BRCAm）隊列（n=108，既往1線≥12個月或2線≥6個月使用過PARPi）分別按2∶1隨機分配，給予奧拉帕利或安慰劑治療；結果顯示，中位PFS分別為：4.3個月vs. 2.8個月，HR 0.57（95%CI 0.37~0.87）；P=0.022（BRCAm）和5.3個月vs. 2.8個月，HR 0.43（95%CI 0.26~0.71）；P=0.0023（non-BRCAm）。≥3級不良事件（AEs）發生率分別為：15%（BRCAm）和21%（non-BRCAm），因AE而停止奧拉帕利治療的患者比例分別為：3%（BRCAm）和1%（non-BRCAm）［41］。
除上述2項研究報道的PARPi單藥再使用之外，目前PARPi再使用的研究熱點聚焦于聯合其他藥物以期逆轉耐藥。1項由研究者發起的Ⅱ期臨床研究：PARP抑制劑聯合ATR抑制劑（奧拉帕利+Ceralasertib，CAPRI）在獲得性PARP抑制劑耐藥的復發性卵巢癌（Cohort C）中顯示出臨床活性，共入組13例既往接受PARPi治療進展的鉑敏感復發高級別漿液性卵巢癌（HGSOC），既往PARP抑制劑治療的中位時間為13個月，研究結果顯示：客觀緩解率（ORR）為46%，無進展生存期為7.5個月（95%CI 4.7～NR），沒有患者因不良反應退出治療［42］。另外1項由研究者發起的Ⅱ期臨床研究（EVOLVE研究），旨在評估使用PARP抑制劑進展后的HGSOC，應用奧拉帕利聯合西地尼布的有效性和安全性，納入了34例有影像學證據提示疾病進展的HGSOC（無論BRCA狀態如何），分成3個隊列：隊列1（PARPi后鉑敏感組，n=11），隊列2（PARPi后鉑耐藥組，n=13），隊列3（PARPi后標準化療再次進展組（探索性隊列），n=13）；結果顯示，客觀緩解率和疾病控制率分別為：鉑敏感組0和82%，鉑耐藥組20%和60%，探索組8%和62%；相應的16周PFS率分別為55%、50%和39%；1年OS率分別為82%、69%和40%；治療的耐受性良好，不良事件是預期和可管理的；但該研究局限于樣本量小，仍需要進行進一步的擴大樣本研究［43］。此外，PARPi聯合WEE1抑制劑（EFFORT研究，NCT03579316）、PIK3CA抑制劑（EPIK-O，NCT04729387）等研究正在開展中。
5 維持治療的隨訪及不良反應管理
5.1 維持治療的隨訪 維持治療期間應定期評估療效與安全性，療效評價包括：臨床癥狀體征、生化指標（如CA125）、影像學評估等。建議常規影像學檢查應作為維持治療患者監測的一部分，而非僅依靠監測CA125水平。同時，維持治療期間應加強患者教育，定期隨訪及監測血常規，觀察貧血、血小板減少、疲勞、惡心和嘔吐、疲乏等不良反應。
5.2 PARP抑制劑的常見不良事件及其處理 在PARP抑制劑用藥過程中，大部分患者會出現不同程度的不良事件。特點如下：（1）不同的PARP抑制劑雖作為同一類別的藥物，其毒性反應特征具有一定的共通性，但不同的藥物在具體的不良反應發生譜、發生頻率、嚴重程度等方面又具有各自的特征。這也意味著，在絕大多數藥物相關不良反應的處理上，不同的藥物可以遵循相同的處理原則，但對于具體某種藥物的某類“特色鮮明“的不良反應的處置，可以采取其獨有的處置規范，如針對尼拉帕利血小板減少癥的管理。（2）不良反應具有明顯的劑量相關性，大部分不良反應可以通過暫停治療、減量、對癥治療等方法得到控制。對于國內上市的3種PARP抑制劑的推薦起始劑量及減量方案詳見《PARP抑制劑不良反應管理的中國專家共識（2021年版）》。（3）大部分不良事件出現在服藥前期（前3個月），之后毒性癥狀逐漸緩解。（4）血液學不良反應、胃腸道不良反應以及疲勞最常見。輕度或中度，即不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）1 ～ 2級更為常見，大部分3～4級不良反應為血液學不良事件，是調整藥物劑量、中斷和停止用藥的最主要原因，1.2%～15%的患者因不良事件而終止用藥，大部分患者可長期用藥維持治療［22-25，39］。針對PARP抑制劑引起的血液學與非血液學毒性的處理，具體詳見《PARP抑制劑不良反應管理的中國專家共識（2021年版）》。
5.2.1 血液學不良事件 血液學不良事件是PARP抑制劑在臨床應用中常見的毒性反應之一，不同PARP抑制劑引起的血液學毒性特征有所不同。臨床上，對于使用PARP抑制劑的患者要定期監測血液學毒性，對于發生血液學毒性的患者要適當地中斷治療或進行減量，必要時給予對癥處理，同時監測其血液學指標。如果連續停藥28d或劑量已減至最低，血液學毒性仍未得到解決，需要考慮終止PARP抑制劑治療。
5.2.2 非血液學不良事件 除了血液學毒性反應外，PARP抑制劑在使用過程中還會出現一些非血液學毒性，在用藥前，應當給予充分的患者教育，告知可能發生的相關不良反應。對于非血液學毒性的一般處理原則，可以參考表4［44］。對于非血液學毒性的處置，必要時可請相應的?？茣\。
5.3 抗血管生成藥物的常見不良事件及其處理 目前獲批卵巢癌維持治療的抗血管生成藥物是貝伐珠單抗，以下不良事件及處理主要針對貝伐珠單抗。
5.3.1 高血壓 在針對各適應證的臨床試驗中，接受貝伐單抗治療≥3級高血壓發生率在0.4%~17.9%。在使用抗血管生成藥物時，需常規監測血壓，針對高血壓可通過使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑等降壓藥物進行控制。推薦一般人群的血壓控制目標位140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），對于合并糖尿病、冠心病等高危人群，推薦控制目標位130/80mmHg。如出現不可控高血壓（高于150/90mmHg）或高血壓相關癥狀，需暫停貝伐珠單抗至血壓恢復到可控狀態。
5.3.2 蛋白尿 在既往研究中，接受貝伐單抗治療≥3級蛋白尿的發生率為0.8%~4%。在使用貝伐珠單抗治療時，具有高血壓病史患者發生蛋白尿的風險可能加大。在每次使用貝伐珠單抗之前需檢測尿常規，如尿蛋白0～1+可以用藥，2+時需要進一步行24h尿蛋白定量，如出現尿蛋白水平≥2g/24h，需暫停貝伐珠單抗治療直至尿蛋白恢復至2g/24h以下。腎病綜合征（24h尿蛋白水平＞3.5g）患者應停用貝伐珠單抗。推薦使用ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥物，可降低蛋白尿的嚴重程度和終末期腎病發生風險。
5.3.3 其他需關注的AE 其他AE例如充血性心力衰竭、血栓形成/栓塞、出血、腸穿孔與瘺、傷口愈合并發癥等也是貝伐珠單抗引起的需關注的AE。雖發生率相對較低，但仍需充分監測，警惕及提前預判處理。使用貝伐珠單抗治療的患者應監測心電圖、心臟功能變化。有心血管疾病的患者要慎用。對Ⅲ~Ⅳ級充血性心力衰竭患者，應停止使用貝伐珠單抗，并進行相應的抗心力衰竭治療。
對于既往出現過靜脈血栓栓塞癥（VTE）的患者接受貝伐珠單抗聯合化療治療，VTE復發的風險可能增加。使用貝伐珠單抗治療中出現VTE事件的患者，應停止治療，并推薦使用低分子肝素進行抗凝治療；對于出現≤3級VTE的患者，在開始低分子肝素治療后可恢復貝伐珠單抗；對于出現≥4級VTE或抗凝治療后復發性或難治性血栓栓塞的患者，應停用貝伐珠單抗。對于年齡≥65歲，有ATE史等患者需格外注意在用藥過程中發生ATE的風險。在治療期間出現任何級別的ATE，需中止貝伐珠單抗的治療，必要時進行?？茣\。
與貝伐珠單抗治療相關的出血主要為腫瘤相關出血及皮膚黏膜出血。在治療前預判潛在出血高危人群可減少該事件的發生，例如活動性潰瘍可增加胃腸道出血發生風險，腫瘤有出血傾向，近期發生過出血事件等。治療過程中發生1級出血事件，不需停藥；出現2級出血事件需暫停貝伐珠單抗的使用；3級及以上出血事件需永久停藥。
穿孔和吻合口瘺一般比較嚴重，一旦發生應停藥，并針對并發癥進行治療。盡早識別臨床風險因素可幫助減少該不良反應的發生，對于發生過急性憩室炎、腹腔膿腫、胃腸道占位、既往接受過放療、接受過腸吻合手術以及存在腸梗阻的患者需格外注意。
中國卵巢上皮性癌維持治療指南針對中國人群，基于現有國內外臨床研究證據，為臨床維持治療提供依據，有利于中晚期、復發性卵巢癌治療與維持治療的規范化，改善中國卵巢癌患者的診治現狀，延長中國中晚期和復發性卵巢癌患者無進展生存期、總生存期和提高生存質量。
作者：中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會
通訊作者：吳小華，復旦大學附屬腫瘤醫院，上海 200032，電子信箱：docwuxh@126.com
指南專家組組長：吳小華（復旦大學附屬腫瘤醫院）
副組長：周琦（重慶大學附屬腫瘤醫院）；劉繼紅（中山大學腫瘤防治中心）；吳令英（中國醫學科學院腫瘤醫院）；王丹波（遼寧省腫瘤醫院）；林仲秋（中山大學孫逸仙紀念醫院）；張師前（山東大學齊魯醫院）
執筆人：溫灝（復旦大學附屬腫瘤醫院）;鄒冬玲（重慶大學附屬腫瘤醫院）
專家組成員（按姓氏筆畫排序）：王冬（重慶大學附屬腫瘤醫院）；王建六（北京大學人民醫院）；王珂（天津市腫瘤醫院/天津醫科大學附屬腫瘤醫院）；王莉（河南省腫瘤醫院）；王靜（湖南省腫瘤醫院）；尹如鐵（四川大學華西第二醫院）；古扎麗努爾·阿不力孜（新疆醫科大學附屬腫瘤醫院）；田小飛（陜西省腫瘤醫院）；白萍（中國醫學科學院腫瘤醫院）；曲芃芃（天津市中心婦產科醫院/南開大學附屬婦產醫院）；朱筧青（中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院）；向陽（北京協和醫院）；劉開江（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）；陽志軍（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院）；李力（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院）；李慶水（山東省腫瘤醫院）；李隆玉（江西省婦幼保健院）；楊宏英（云南省腫瘤醫院/昆明醫科大學第三附屬醫院）；楊英捷（貴州省腫瘤醫院/貴州醫科大學附屬腫瘤醫院）；吳緒峰（湖北省婦幼保健院）；吳強（江蘇省腫瘤醫院）；張國楠（四川省腫瘤醫院/電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院）；陳雅卿（中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院）；趙衛東（中國科學技術大學附屬第一醫院/安徽省立醫院）；郝敏（山西醫科大學附屬第二醫院）；柯桂好（復旦大學附屬腫瘤醫院）；婁閣（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）；高雨農（北京大學腫瘤醫院）；高國蘭（中國科學院大學醫學院）；高春英（吉林省腫瘤醫院）；郭紅燕（北京大學第三醫院）；黃奕（湖北省腫瘤醫院）；黃鶴（中山大學腫瘤防治中心）；盛修貴（中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院）；康山（河北醫科大學附屬第四醫院）；程曉東（浙江大學醫學院附屬婦產科醫院）；謝榕（福建醫科大學附屬腫瘤醫院）；蔡紅兵（武漢大學中南醫院）；魏麗春（空軍軍醫大學西京醫院）
(責任編輯：佳學基因)
