【佳學基因檢測】阿爾布賴特病Albright's disease基因解碼、基因檢測

基因檢測導讀：

阿爾布賴特病基因檢測是對英文疾病名稱為Albright's disease的疾病所進行的基于基因序列變化而進行的新型分子診斷。McCune-Albright 綜合征是一種罕見的遺傳病，最初由多發性骨纖維發育不良、性早熟和牛奶咖啡斑三聯征識別。 各種內分泌疾病，包括甲狀腺功能亢進癥、肢端肥大癥、磷酸鹽消耗和庫欣綜合征，現在被認為是這種疾病的內分泌病的一部分。 多種多樣的癥狀源于 GNAS 基因的體細胞激活突變，該突變存在于許多組織類型中。由于該病的英文名稱和中文名稱比較多，佳學基因將多種不同的說法都收錄于《人體基因序列變化及其疾病表征》中，下表為這一部分內容的展示。

阿爾布賴特病的其他數據庫代碼：

阿爾布賴特病的致病基因鑒定基因解碼

McCune-Albright 綜合征 (阿爾布賴特病) 是一種罕見的馬賽克疾病，臨床表現廣泛。 疾病起因于體細胞激活 GNAS 突變，導致組成型 Gαs 激活和 Gs 偶聯蛋白受體的配體非依賴性信號傳導。 表型主要取決于表達 GNAS 突變的組織的位置和范圍，以及這些組織內 Gαs 激活的病理生理學效應。 患者臨床表現為骨纖維發育不良 (FD)、牛奶咖啡斑和功能亢進內分泌病的多種組合。 在骨骼中，Gαs 導致骨骼干細胞的分化受損和離散的、可擴展的 FD 病變的形成，從而導致骨折、疼痛和功能障礙。 系統的診斷和管理方法對于優化 FD/阿爾布賴特病患者的預后至關重要。 沒有能夠改變 FD 病程的藥物療法，但是內分泌疾病的篩查和治療可以減輕一些骨骼病態。 佳學基因總結了目前對阿爾布賴特病病理生理學的理解，描述了臨床特征的范圍，并詳細討論了推薦的診斷和治療方法。

阿爾布賴特病起因于 GNAS 中的激活突變，GNAS 編碼 Gs G 偶聯蛋白受體的 α 亞基。 這些突變導致 α-亞基的內在 GTPase 活性喪失，導致組成型受體激活和不適當的 cAMP 產生。 Arg201 是 GTPase 的關鍵組成部分，也是最常見的致病突變位點。 >95% 的致病錯義突變同樣發生在 R201H 和 R201C 位置； Q227 和其他位置可能會發生罕見的突變。

阿爾布賴特病中的突變是體細胞突變，發生在胚胎發生的早期。 由此產生的表型在很大程度上取決于攜帶突變的組織的范圍和位置。 與鑲嵌病一致，阿爾布賴特病不是遺傳性的，并且沒有已知的垂直傳播病例。 沒有已知的遺傳或環境風險因素，所有種族似乎都會發生這種疾病。

通過 LH、FSH、TSH、GHRH 和 ACTH 受體的組成型、配體非依賴性信號傳導導致阿爾布賴特病的功能亢進內分泌病特征。 在骨骼中，組成型 Gαsα 激活會損害骨骼干細胞的分化，導致正常骨骼和骨髓被未成熟的編織骨和纖維化基質取代。

什么樣的人應當做阿爾布賴特病的致病基因鑒定基因檢測？

纖維異常增生

FD 的范圍從影響一根骨頭的微不足道的單骨病到使人衰弱的多骨病。 FD 病變可以單獨發生或與阿爾布賴特病的其他特征相結合。

FD 在附肢骨骼中的臨床后遺癥是由于 FD 在負重力下容易骨折和變形。 患者經常因跛行或疼痛而就診。 股骨近端是最常受累的部位之一，可能會出現特征性髖內翻（“牧羊人彎曲”）畸形。 骨折發生率在兒童期和青春期最高，并在成年后穩步下降，這可能與年輕患者 FD 活動增加有關。

中軸骨骼中的 FD 可導致脊柱側凸，這可能是進行性的并且很少是致命的。 脊柱側彎與髖關節排列不齊和腿長不一致有關，這會導致行走困難。

顱面 FD 通常表現為生長緩慢、無痛的腫脹，這可能導致面部不對稱。 輕度、無癥狀的顱面 FD 可能沒有癥狀，通常在影像學檢查中偶然發現，例如牙科 X 光片和創傷后計算機斷層掃描。 在罕見和嚴重的情況下，患者可能會出現疼痛、感覺異?；蚬δ苋毕?，例如咬合不正、聽力障礙和/或視力障礙。 顱底 FD 患者很少會出現小腦和腦干受壓。

FD 的自然病程包括疾病進展和活動的典型年齡相關變化。 在子宮內骨骼發育似乎相對正常，出生時沒有明顯的 FD 跡象。 FD 病變在兒童早期變得明顯，并且在數量和大小上趨于進展，直到 15 歲時確定最終骨骼負荷。 體外研究表明，隨著突變骨骼干細胞數量的耗盡，病變最終會在成年期“消失”。 FD 中與年齡相關的變化也通過射線照相觀察。 附肢病變在 X 光片上通常具有均勻的“毛玻璃樣”外觀，隨著年齡的增長，其表現出更加不均勻和硬化的變化。 隨著時間的推移，顱面病變往往會在計算機斷層掃描上形成不規則的、射線可透的區域。

攜帶突變的骨骼干細胞過度生產成纖維細胞生長因子 23 (FGF23) 是 FD 的一個關鍵特征。 FGF23 是有效的磷酸鹽調節劑，作用于近端腎小管以降低 1-α-羥化酶活性并增加尿磷酸鹽排泄。 在 FD 患者中常見血清 FGF23 增加和腎磷酸鹽消耗，然而，由于代償性調節機制，明顯的低磷血癥并不常見。 低磷血癥通常只發生在骨骼疾病負擔高的患者身上，并且可能隨著時間的推移而消退。

皮膚

咖啡牛奶斑通常是阿爾布賴特病的第一個臨床明顯表現，在出生時或出生后不久出現。 然而，它們的重要性通常只有在其他癥狀出現后回顧時才會注意到。 Café-au-lait 斑點具有特征性外觀，包括鋸齒狀、不規則的邊界（通常被描述為類似于“緬因州海岸”），并且位置與身體中線有關。
 

性腺受累

盡管阿爾布賴特病性腺受累在女孩和男孩中的發生率相同，但性類固醇分泌過多在>女孩中更為常見。 在 NIH 觀察到的一大系列患者中，卵巢組織中的 GNAS 激活導致大約 85% 的女孩復發性產生雌激素的囊腫。 患者會出現急性青春期癥狀，包括乳房發育和生長加速。 實驗室顯示雌二醇水平升高，促性腺激素受到抑制，超聲檢查通常顯示子宮增大并伴有單個或多個卵巢囊腫。 囊腫消退與雌二醇急劇下降有關，雌二醇會引發陰道出血。 在兩次發作之間，女孩通常沒有臨床癥狀，雌二醇水平檢測不到，超聲檢查結果正常，這可能導致診斷延遲。 卵巢扭轉是一種罕見的并發癥。 自主卵巢活動持續到成年期，通常與月經過多和生育影響有關。

睪丸中的 GNAS 激活導致 Leydig 和 Sertoli 細胞增生，其在臨床上表現為大睪丸癥和超聲檢查異常，包括局灶性腫塊、彌漫性異質性和微結石癥。 因此，睪丸體積是阿爾布賴特病男孩性早熟的不準確指標。 雖然大約 85% 的男孩有睪丸受累，但只有 15% 的男孩會自主產生睪丸激素，表現為雄激素化的臨床癥狀，包括公毛和腋毛、陰莖增大和生長加速。

繼發性中樞性青春期可能是促性腺激素非依賴性青春期的并發癥，通常發生在骨齡 9 歲或更大時。
 

甲狀腺

據佳學基因檢測病案集，約 50% 的阿爾布賴特病患者存在甲狀腺異常，其中約一半患者出現明顯的甲狀腺功能亢進癥。 臨床和超聲檢查結果包括彌漫性腫大、異質性以及離散的囊性和實性結節。 在生物化學上，GNAS 突變導致組成型 5'-脫碘酶活性，導致 T4 向 T3 的轉化增加和原發性 T3 中毒。 甲狀腺功能亢進癥通常在兒童時期發展并持續到整個成年期。

垂體

垂體中的 GNAS 激活導致生長激素細胞增生，導致約 15% 的患者產生組成型生長激素 (GH) 和催乳素。 最常見的臨床體征是顱面 FD 擴張，這對 GH 的作用特別敏感。 癥狀可能包括進行性巨頭畸形、視力喪失和聽力喪失，所有這些都可能表明存在 GH 分泌異常，即使沒有明顯升高的 IGF-1 水平。 其他表現包括生長加速、肢端肥大癥特征和繼發性垂體激素不足的發展。 雖然生長加速和身材高大可能表明存在 GH 過多，但這在阿爾布賴特病患者中的發現并不一致，因為線性生長通常與骨骼畸形和其他內分泌疾病相混淆。 GH 過量通過 IGF-1、口服葡萄糖耐量試驗和/或隔夜 GH 取樣診斷； 大多數患者還表現出伴隨的催乳素輕度升高。
 

新生兒皮質醇增多癥

皮質醇增多癥是阿爾布賴特病最罕見和最嚴重的并發癥之一。 它是由于胎兒腎上腺中的 GNAS 激活而產生的，并且只出現在出生后的第一年。 嬰兒出生時通常比胎齡小，可能會發育遲緩、喂養問題、類庫欣樣特征、高血壓、呼吸系統疾病或其他疾病跡象。 癥狀可能是隱匿的和非特異性的，這可能導致延誤診斷。 腎上腺切除術對于嚴重受影響的患者可能會挽救生命，但是對于受影響較輕或因手術太不穩定的患者，藥物治療是一種選擇。 多達 1/3 的患者皮質醇增多癥可能會自發消退，這可能是由于胎兒腎上腺退化所致。 新生兒皮質醇增多癥的長期后遺癥包括神經發育影響和自發消退后的遲發性腎上腺功能不全。